保護(hù)和脫保護(hù)技術(shù)是藥物合成中的重要策略，對(duì)確保藥物分子的純度、穩(wěn)定性和合成效率至關(guān)重要。通過(guò)選擇性保護(hù)敏感官能團(tuán)（如羥基、氨基），可避免其在反應(yīng)中發(fā)生非預(yù)期修飾或降解，保障目標(biāo)反應(yīng)的專(zhuān)一性，為復(fù)雜分子的規(guī)模化生產(chǎn)提供可靠保障。對(duì)于有機(jī)化合物中反應(yīng)活性較高的羥基或氨基，常用的保護(hù)基有芐基（Bn）和芐氧羰基（Cbz）等。

保護(hù)基團(tuán)均可通過(guò)催化加氫、催化氫轉(zhuǎn)移氫解、均相還原反應(yīng)或酶促法等方式實(shí)現(xiàn)快速而高選擇性地脫保護(hù)。其中，催化加氫憑借其原子經(jīng)濟(jì)性與高效綠色化等優(yōu)點(diǎn)在醫(yī)藥中間體等有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用。莫西沙星、美羅培南和多利培南等抗菌藥的合成過(guò)程中均有涉及催化加氫脫保護(hù)。

脫保護(hù)痛點(diǎn)

在高壓間歇加氫釜中進(jìn)行的催化氫化脫保護(hù)反應(yīng)，即使增強(qiáng)攪拌，依然存在氣液傳質(zhì)效率低的問(wèn)題，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，生產(chǎn)效率降低，有些較難脫除的芐基甚至需要72 h才能完成。為了提高反應(yīng)效率，釜式加氫往往使用金屬含量較高的催化劑，如10% Pd/C、20% Pd(OH)2/C等，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的大幅提高。

反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。由于釜式反應(yīng)器無(wú)法提供足夠大的氣液接觸面積，從而限制了氣液傳質(zhì)效率和反應(yīng)效率，脫保護(hù)反應(yīng)往往需要很長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，通常需要24 h至72 h，不僅降低了生產(chǎn)效率，還可能增加能源消耗和操作成本。

催化劑成本高。金屬鈀因吸氫性能好、催化活性高、產(chǎn)物選擇性好等優(yōu)勢(shì)已成為主流的脫保護(hù)催化劑。釜式加氫中，為提高反應(yīng)效率、縮短反應(yīng)時(shí)間，增加催化劑的使用量或使用更高金屬負(fù)載量的催化劑，而這使得催化劑的成本大幅增加，一定程度上限制了大規(guī)模的生產(chǎn)應(yīng)用。

后處理復(fù)雜。釜式加氫使用粉末催化劑，反應(yīng)結(jié)束后需通過(guò)高精度過(guò)濾器分離催化劑，處理催化劑時(shí)操作不當(dāng)容易自燃，造成生產(chǎn)安全事故。

催化劑損失。釜內(nèi)機(jī)械攪拌使催化劑高速相互碰撞導(dǎo)致催化劑顆粒的機(jī)械磨損，使貴金屬流失率升高。過(guò)濾操作也導(dǎo)致催化劑損失較多，每批次反應(yīng)催化劑損失約5%~10%。

微反應(yīng)加氫優(yōu)勢(shì)

微填充床加氫技術(shù)的出現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)高效、綠色且可持續(xù)的脫保護(hù)過(guò)程提供了可能。歐世盛全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀利用微填充床的優(yōu)勢(shì)增加氣液固三相界面接觸面積，極大強(qiáng)化了多相傳質(zhì)和傳熱，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間到分鐘級(jí)甚至秒級(jí)。

混合效率高。基于微混合技術(shù)，氣液混合后達(dá)到微米級(jí)液泡，極大地增加氣液接觸面積，使氣液固充分接觸，傳質(zhì)效率比釜式加氫提高1000倍。

催化成本低。氣液混合物在流經(jīng)催化劑床層時(shí)，催化劑相比反應(yīng)底物大大過(guò)量，這使得反應(yīng)效率有很大提高，使用金屬負(fù)載量低至1%或5%的催化劑，也能在3 min內(nèi)完成反應(yīng)。

后處理操作簡(jiǎn)單。微填充床連續(xù)加氫使用負(fù)載型顆粒催化劑，反應(yīng)結(jié)束后無(wú)需額外過(guò)濾操作，操作簡(jiǎn)單，安全性更高。

金屬流失率低。連續(xù)加氫過(guò)程催化劑床層保持靜止，無(wú)機(jī)械磨損，減少催化劑的損耗，每次循環(huán)損失催化劑不超過(guò)1%。回收催化劑時(shí)提高金屬回收率，節(jié)約成本，同時(shí)避免了產(chǎn)物中的重金屬殘留。

用戶案例

某用戶采用歐世盛微反應(yīng)加氫儀成功實(shí)現(xiàn)了N-二苯甲基的連續(xù)高效氫解脫除得到3-氮雜環(huán)丁醇。

通過(guò)對(duì)Pd、Pd(OH)2兩種催化活性組分的篩選，結(jié)果表明Pd(OH)?催化劑的催化活性是Pd催化劑的2倍左右。溶劑的選擇對(duì)反應(yīng)也有影響，當(dāng)使用甲醇或乙酸乙酯為溶劑時(shí)，反應(yīng)效率遠(yuǎn)高于四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃等溶劑。另外，當(dāng)反應(yīng)體系中添加酸性物質(zhì)如冰乙酸時(shí)，反應(yīng)效率明顯提高，而堿的加入如三乙胺會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低于不添加任何物質(zhì)的情況。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，該系統(tǒng)經(jīng)過(guò)190 h的連續(xù)運(yùn)行，產(chǎn)物收率仍可維持在99.5%以上。

與之前間歇式反應(yīng)器加氫效果相比，釜式反應(yīng)器的加氫速率遠(yuǎn)低于連續(xù)微填充床加氫。釜式反應(yīng)器中3 h后的底物轉(zhuǎn)換率僅有18.5%，而在微填充床反應(yīng)器1.9 min的停留時(shí)間內(nèi)即可獲得63%的轉(zhuǎn)換率。以單位體積單位時(shí)間內(nèi)處理的底物質(zhì)量為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)加氫技術(shù)在芐基脫保護(hù)方面展現(xiàn)出更高的效率，其反應(yīng)性能相比傳統(tǒng)釜式加氫提升了100倍。

結(jié)語(yǔ)

歐世盛全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀在藥物合成中的脫保護(hù)反應(yīng)中展現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)和巨大的應(yīng)用潛力。通過(guò)微填充床技術(shù)，該設(shè)備不僅極大地提高了氣液固三相傳質(zhì)效率，顯著縮短了反應(yīng)時(shí)間，還有效降低了催化劑的使用成本，簡(jiǎn)化了后處理步驟，并避免了金屬流失的風(fēng)險(xiǎn)。這些創(chuàng)新技術(shù)的集成，使得歐世盛加氫儀在處理復(fù)雜有機(jī)合成中的脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)，能夠提供高效、綠色且可持續(xù)的解決方案。

在實(shí)際應(yīng)用中，歐世盛加氫儀已經(jīng)成功助力多個(gè)復(fù)雜藥物分子的合成，如N-二苯甲基的高效氫解脫除反應(yīng)，其性能在長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)運(yùn)行中得到了充分驗(yàn)證。與傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器相比，歐世盛加氫儀不僅在反應(yīng)效率上實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，還在經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性方面表現(xiàn)出色。這些優(yōu)勢(shì)使其成為現(xiàn)代藥物合成和精細(xì)化工領(lǐng)域中的重要工具。隨著綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展理念的不斷深入，歐世盛全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀的應(yīng)用前景將更加廣闊。